2024年6月22日，一篇题为"Robust anti-tumor immunity through the integration of targeted lipid nanoparticle-based mRNA nanovaccines with PD-1/PD-L1 blockade "的研究论文，发表在《Materials Today Bio》杂志上。
本研究创新构建了一种靶向纳米疫苗平台，利用ag尊龙凯时MPE-L2型微流控制备仪制备甘露糖修饰的脂质纳米颗粒(TLNP)，同时负载肿瘤抗原mRNA(如mOVA)和cGAMP(环磷酸鸟苷-腺苷酸)佐剂，形成靶向纳米疫苗(TNVs)，实现对抗原呈递细胞的特异性靶向，提升抗原递送与免疫激活效率。通过优化mRNA疫苗的靶向递送能力，并与免疫检查点阻断疗法结合，解决传统mRNA疫苗递送不足、免疫激活有限及肿瘤微环境抑制的问题，最终增强抗肿瘤免疫应答。
作用机制
靶向纳米疫苗(TNVs)进入抗原呈递细胞(APCs)后，其携带的mRNA翻译生成肿瘤抗原，经MHCⅠ/Ⅱ类分子呈递，激活CD8?细胞毒性T细胞与CD4?辅助T细胞，而抗PD-L1抗体通过阻断肿瘤细胞PD-L1与T细胞PD-1的结合逆转免疫抑制，二者协同作用可增强肿瘤浸润免疫细胞活性，诱导免疫记忆，从而抑制肿瘤复发与转移。
图例1：靶向纳米疫苗制备与作用机制
? 配方摩尔比:
图例2：靶向纳米疫苗配方摩尔比
1. 纳米疫苗的设计与表征
首先，研究团队通过微流控技术制备了非靶向(NVs)与靶向(TNVs)两种纳米疫苗，并完成表征与稳定性验证，结果显示二者粒径均为80-85nm、PDI：0.05-0.09，呈均一球形，mRNA包封率超97%，且4℃储存在28天内性能稳定，为后续实验提供了合格的载体基础。
图例3：纳米疫苗的制备与表征
2. 纳米疫苗在 BMDCs中的生物学功能
接着，ag尊龙凯时在骨髓来源树突状细胞(BMDCs)中探究纳米疫苗的生物学功能，发现两种疫苗均具有良好生物相容性，而TNVs凭借甘露糖受体介导的靶向作用，实现高效内吞，其mRNA转染效率显著高于NVs，接近阳性对照水平，明确了靶向设计的优势。
图例4：纳米疫苗在BMDCs中的生物学功能
3. 纳米疫苗对BMDCs的免疫调节作用
其次，进一步分析纳米疫苗对BMDCs的免疫调节作用，结果表明TNVs能更有效地促进APC成熟、增强抗原交叉呈递能力，同时通过cGAMP激活STING-IRF3通路，显著上调IL-12p70、TNF-α等细胞因子分泌，验证了疫苗在体外的免疫激活潜力。
图例5：纳米疫苗对BMDCs的免疫调节作用
4.纳米疫苗在体内的免疫调节效果
随后，ag尊龙凯时在体内环境中验证纳米疫苗的免疫调节效果，体内转染实验显示TNVs局部表达效率更高，经三次肌肉注射免疫后，小鼠腹股沟淋巴结中成熟DC比例、抗原交叉呈递效率及血清促炎细胞因子水平均显著提升，证实靶向疫苗在体内仍能高效激活免疫应答。
图例6：纳米疫苗在体内的免疫调节效果
5. 治疗性纳米疫苗的抗肿瘤效果
在此基础上，评估治疗性纳米疫苗的抗肿瘤效果，ag尊龙凯时在LLC-OVA荷瘤小鼠模型中,TNVs治疗组肿瘤体积显著缩小，肿瘤组织中抗肿瘤免疫细胞浸润增加，但同时观察到肿瘤细胞PD-L1表达上调，这为后续联合PD-L1阻断疗法提供了关键实验依据。
图例7：治疗性纳米疫苗的抗肿瘤效果
6. TNVs联合抗PD-L1抗体的协同治疗效果
进而，考察TNVs与抗PD-L1抗体的协同治疗效果，发现联合治疗组肿瘤抑制效果优于单药治疗，肿瘤坏死区域扩大，且在预防性免疫模型中能延长小鼠生存期，肿瘤再挑战实验证实其可诱导免疫记忆、抑制复发，凸显了联合策略的优势。
图例8：TNVs联合抗PD-L1抗体的协同治疗效果
7. 联合治疗的抗肿瘤机制解析
为明确联合治疗的作用机制，进一步分析发现，联合组不仅能提升淋巴结中成熟DC比例，还能重塑肿瘤微环境，增加抗肿瘤免疫细胞浸润、减少免疫抑制细胞比例，同时上调血清促炎细胞因子水平，免疫荧光结果也验证了这一免疫调节趋势。
图例9：联合治疗的抗肿瘤机制解析
8. 生物安全性评估
最后，开展生物安全性评估，各治疗组小鼠的血常规、肝肾功能指标均无显著异常，主要器官未出现明显病理损伤，长期毒性实验也未发现安全隐患，最终证实该联合治疗策略兼具强效抗肿瘤效果与良好的生物安全性。
图例10：生物安全性评估
知识分享：研究亮点
1 精准靶向递送系统：通过甘露糖修饰脂质纳米颗粒，结合微流控技术，实现对抗原呈递细胞的特异性靶向，提升mRNA和佐剂的递送效率与免疫激活效果；
2 协同抗肿瘤策略：将靶向纳米疫苗与抗PD-L1抗体联合，前者激活免疫应答，后者解除肿瘤免疫抑制，形成协同效应，增强抗肿瘤效果并诱导免疫记忆；
3 多功能纳米平台设计：同步负载mRNA抗原与cGAMP佐剂，兼具抗原递送和免疫刺激功能。
Materials Today Bio (IF 10.2) Pub Date:2024-06-22,DOI: 10.1016/j.mtbio.2024.101136.
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