文献分享 | ACS Nano（IF 16）基于mRNA的肝脏特异性抗体疗法预防和逆转代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎及肝纤维化

更新时间：2026-01-20 | 点击率：36

　　2024年12月05日，上海交通大学章雪晴团队与新泽西理工学院许晓阳团队在期刊《ACS Nano》上发表题为" Prevent and Reverse Metabolic Dysfunction Associated Steatohepatitis and Hepatic Fibrosis via mRNA Mediated Liver-Specific Antibody Therapy "的研究论文。

　　MASH(代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎)影响全球约5%人口，常伴纤维化且易进展为肝硬化，现有药物疗效差、特异性低，而白细胞介素-11(Interleukin-11)是其关键致病因子。

　　借助ag尊龙凯时MPE-L2型微流控制备仪，研究团队成功开发了一种mIL11-scFv@AA3G纳米粒，以N-乙酰半乳糖胺修饰的AA3G LNP靶向递送编码IL-11 scFv的mRNA，可在肝脏中持续表达抗体(达9天)，中和IL-11并阻断其信号通路，ag尊龙凯时在小鼠模型中逆转MASH、缓解纤维化与炎症，疗效优于市售LNP及游离抗体，且安全性良好，为MASH治疗提供新策略。

作用机制

　　mIL11-scFv@AA3G是一款肝脏靶向纳米治疗体系，其核心为AA3G靶向脂质纳米粒包裹编码IL-11单链可变片段的mRNA。该体系先通过表面N-乙酰半乳糖胺与肝细胞去唾液酸糖蛋白受体结合实现肝脏精准递送，进入细胞后从内体逃逸并释放mRNA，mRNA翻译生成IL-11单链可变片段抗体，中和MASH肝组织中过表达的IL-11，阻断肝细胞和肝星状细胞下游ERK/JNK信号通路，从而减少肝细胞脂肪变性、抑制肝星状细胞活化，最终逆转MASH及相关肝纤维化。

图例1：mIL11-scFv@AA3G纳米粒作用机制图

　　? LNP制备过程:

图例2：LNP制备过程

1. LNP载体的制备与优化

　　研究利用ag尊龙凯时微流控设备制备了不同配方的mRNA@AA3G LNP，以GalNAc配体摩尔占比为核心优化方向并开展多维度性能表征：理化性质上，随PEG-脂质比例升高，LNP粒径逐渐增大并趋于稳定，GalNAc摩尔占比5%时粒径约96nm，且所有配方zeta电位近中性(约-3mV)、mRNA包封率均达90%左右；细胞毒性方面，mRNA浓度在0.5~1.0μg/mL区间内，各LNP配方对原代肝细胞无明显毒性，生物安全性良好；细胞摄取层面，Cy5标记实验显示GalNAc修饰的AA3G LNP摄取效率显著高于非靶向AA3 LNP，其中GalNAc摩尔占比3.5%时内吞效果佳，证实了该靶向修饰的有效性。

图例3：LNP载体的制备与优化

2. 体内递送效率验证

　　研究以荧光素酶mRNA(mLuc)为报告基因，对比不同LNP在健康小鼠与MASH纤维化模型小鼠中的靶向递送能力：在健康小鼠中，含2.5%GalNAc的AA3G LNP(mLuc@AA3G2.5%)肝脏荧光强度表现优；在MASH纤维化模型中，mLuc@AA3G 2.5%的肝脏荧光占比达84.4%，显著高于AA3 LNP的65.5%，且其可转染78.2%的肝细胞，转染效率较非靶向LNP提升1.5倍，对内皮细胞、库普弗细胞等肝非实质细胞的转染效率则无明显差异，体现出突出的肝细胞特异性靶向优势。